清研智库:Science批评学术界以新冠危机为借口产生大量粗制滥造的论文

全球针对COVID-19的爆发已经进行了大量的临床研究,有数百项临床研究在美国临床数据库上注册。但是一直以来面对突发公共卫生事件,为了加强科学研究的可行性,要求对平时高标准的研究进行例外处理,这一做法使人们感到担忧。通常在完成需要进一步干预的研究之前,已经开展了早期研究,并且治疗试验所采用的研究策略易于实施,估计不太可能产生公正的效果。许多研究类似假设的试验都存在重复工作的风险,并且大量研究论文被发表在预印本服务器,实质上是将同行评审外包给执业医师和新闻工作者。尽管危机带来了严重的后勤和实践挑战,但研究的道义和使命仍未改变:减少不确定性并使护理人员、卫生系统决策者能够更好地应对突发公共卫生事件。大流行的紧迫性和稀缺性并不是低质量研究的温床,反而加剧了关键研究者的责任。

研究例外主义的三个基础

严格的研究方法无法消除医学上的所有不确定性,严格的研究标准似乎是流行病无法容纳的奢侈。一组科学家使用次优设计的研究说:“鉴于情况的紧迫性,某些局限性……可以接受包括样本量小、使用未经验证的替代终点以及缺乏随机性或盲目性”。他们认为由于流行病的学习窗口通常很短,因此似乎无法“平衡科学严谨性与速度”。

在紧迫的需求面前,严格的方法所面临的挑战不会消失。在药物研发的早期阶段基于基础科学和临床前进行的小型研究通常会产生希望信号,但在随后的试验中未得到证实。即使将新药确定为安全有效的,其益处也很少可以在小型、开放标签、非随机试验中检测到。小型研究的泛滥(不属于精心策划的发展轨迹)会产生错误线索,这些线索可能将本已稀缺的资源转移到无效的实践中,由于无法可靠地检测出较小但具有临床意义的东西,并且患者和临床医生偏好有效的治疗不愿参加随机试验,因此减慢了有效干预措施的采用。这些问题在已发表报告中得到了放大,该报告被设计为在研究之外获取干预措施的替代途径,不支持系统评估。

研究例外论的第二个基础是严格研究的关键特征(例如随机化或安慰剂比较)与临床医生的护理义务相冲突。但是,当研究开始并旨在干扰某种临床平衡状态时(意味着尚不确定特定治疗是否优于替代方法),它们可以确保没有研究参与者获得已知的低于标准的治疗标准。任何可用的替代方法,在这种情况下,使用可配置医学实践的适当比较者进行随机试验,使患者可以在消除无效策略并利用有效替代方法的条件下进行研究性干预。

研究例外主义的第三个基础源于研究人员通常可以对研究的组织和设计行使广泛的自由裁量权。但是,这种决断决不会在真空中进行。即使在正常情况下,研究伦理和政策的目标也有使用法规、报告指南和其他社会控制措施,以使研究行为符合公共利益。至关重要的是,研究产生的信息是卫生系统决策者赖以有效履行重要道德责任的公共物品。正如最近的国际伦理研究指南所强调的那样,研究的理由是其社会和科学价值,应理解为它具有提供信息的能力,多个参与者需要根据这些信息来做出涉及健康、福利和稀缺资源使用的决定。

五个条件保障论文水平

相关研究人员可以使用的五项论文质量标准来保障论文水平。

首先是重要性。试验应解决关键证据方面的空白。根据对现有证据和试验的评估,选择进行测试的干预措施应涵盖最有希望的治疗和预防方法。应着眼于发现具有现实临床意义的效应。截至撰写本文时,在北美已经注册了18个临床试验,招募了75,000多名患者,用于测试COVID-19的各种羟氯喹方案。这种巨大的投入将资源集中在几乎相同的临床假设上,忽略了检验其他临床假设的机会。在不协调的方案中测试源自常见临床假设的不同方案会增加由于偶然因素导致的假阳性结果的可能性。这也挫败了交叉比较,浪费并排评估治疗方案的机会。

第二是严谨性。设计试验来检测临床上有意义的作用,以便使阳性和阴性结果满足临床医生和卫生系统的信息需求。尽管容易开展,但此类研究极有可能产生不确定的结果,从而造成混乱,需要进一步评估。在一项测试使用结核病疫苗预防新冠病毒的研究中,放弃虚拟对照组并使用未经验证的替代终点的决定损害了该研究阐明该干预措施价值的能力。

第三是分析完整性。应在规程中预先指定设计,预先注册并根据预先指定进行分析。在预印本中关于羟氯喹的最新研究表明其对临床具有有益的作用,而说明文件显示了不同的研究设计和基于聚合酶链反应的主要终点。明显的差异是众所周知的试验偏见的来源,在有关试验的某些报告中并未标明。

第四是透明度,应完整、及时且与预先指定的分析一致地报告试验。另一个挑战是质量控制。合格的同行评审员是一种稀缺资源,低质量论文的泛滥削弱了科学家在发表论文之前将其发现置于当前大背景中的能力。最近获得媒体报道的一些试验不符合公认的报告标准。

第五部分是可行性,研究必须具有可靠的前景,可以达到其目标并在仍可采取行动的时间范围内完成。但是,通过放宽其他四个标准使研究变得可行与研究的社会理由相矛盾。

                             加强全球研究的合作避免重复性工作

在非危机情况下,用于研究参与者与公共利益相一致的激励机制并不完善,在大流行的情况下可能无效。因此,为了满足可行性的要求,研究人员、医疗专业人士、卫生系统和监管机构有责任做出特殊的合作和协作,以将资源集中在满足上述条件的研究项目上。

研究财团和卫生机构应优先考虑可测试的多种干预措施,促进模块化。无缝的试验设计可缩短试验阶段之间的过渡时间。

个别临床医生应避免使用可能会干扰试验招募的未经验证的干预措施,并抵制在没有对照组的情况下进行小型研究,相反,他们应该寻找机会加入更大、精心规划的高质量研究中。学术医学中心可以通过对进行中的研究进行调查并建立机制来对分类研究进行“优先排序”,从而促进协调。目的将是鼓励人们参与符合标准的工作,并促进对多中心研究的坚定参与,以便可以从不同机构获得数据。

监管机构和公共卫生部门应在确定符合标准的研究中发挥主导作用,并促进足够数量的中心之间的合作方面。他们还应避免对尚待确定其临床优点的干预措施提出公开建议或授予紧急使用许可,而应将临床试验作为解决不确定性和不损害患者利益的一种机制。

美国国家科学院医学委员会认为,临床研究是传染病爆发的组成部分,并且“尽管有紧迫感,但在传染病大流行期间的研究仍应遵循与所有人类研究相同的核心科学和道德要求”。当前爆发的一个教训是,在危机情况下进行快速研究是可行的。但是,由于缺乏监管机构、卫生部门和主办单位的强有力领导,因此协调研究活动的责任落在广大利益相关者身上,他们通常可能会在更独立的基础上进行研究。但诸如全球流行病之类的危机局势的紧迫性要求采取特殊的步骤来共同努力和分工研究以避免重复性的工作。

本文作者是卡内基梅隆大学道德与政策中心主任Clara L. West、伦理学与哲学教授 Alex John London 和麦吉尔大学生物医学伦理部教授兼主任 Jonathan Kimmelman ,发表在4月23日的Science 杂志网站上。清研智库李梓涵编译。

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